AIDS ve HIV kelimeleri hayatımıza gireli tam 30 yıl oldu. AIDS’e yol açan HIV çok sinsi bir virüs. Hücreye girer, kendi genomunun bir kopyasını yapar. Sonra bunu ev sahibi hücrenin genomuna bitiştirir. Entegre edilmiş DNA hemen birçok virüs oluşturur ya da kendi açısından çoğalmak için en uygun zamanı aylarca bekleyebilir. HIV ile savaşmanın zorluklarından biri bu olsa da, virüse karşı ilaç geliştirmek yine de mümkün.
İlk olarak 1981 yılında A.B.D.’de keşfedilen AIDS’e (Acquired Immuno Deficiency Syndrome-Edinilmiş Bağışıklık Sistemi Sendromu) neden olan HIV (Human Immunodeficiency Virüs- İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü) insan vücudunu mikroplardan koruyan bağışıklık sistemine zarar verir, mikroplar daha kolay hastalığa neden olur.
Virüsler dünyadaki en küçük (1-2 mikron) varlıklardır ve canlı olup olmadıkları tartışmalıdır. Kendi başlarına çoğalamazlar ve her virüsün kendisine seçtiği bir ev sahibi vardır. Virüsler, konuk oldukları ev sahibi hücrenin malzemelerini ve enerjisini kullanarak çoğalırlar.
Bu çoğalma sırasında ev sahibine iyi davranmazlar ve sonuçta ev sahibi yorgun düşüp ölür. Hücreye giren bir virüs kısa sürede binlerce sayıya ulaşarak etrafta yeni ev sahipleri ararlar. İşin daha da kötüsü bu işi yaparlarken, uzun süreli bir yaklaşım sergilerler. Kendilerine en uygun zamanı ve ev sahibinin en zayıf olduğu anı hissederler.
Özellikle HIV (Human Immunodeficiency Virüs: İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü) gibi retrovirüsler (DNA yerine RNA bulunduranlar) çok sinsidirler.
HIV ÇOK AŞAMALI ÇOĞALIR
HIV çoğalması çok aşamalı bir süreçtir. Her adım başarılı bir replikasyon için gereklidir ve bu yüzden anti-retroviral ilaçların potansiyel hedefidir. Vücuda giren HIV virüsü önce CD4-pozitif- T lenfosit gibi uygun bir konakçı hücre arar. Virüs hücreye girmek için hücre yüzeyinde belirli alıcıları arar, bunlar anahtar kilit gibidir, rastgele bir yerden hücreye giremezler. Bunlar T-lemfosit hücresi dış yüzeyinde bulunan CD4 alıcıları ve yardımcı alıcılarıdır: CCR5veya CXCR4 gibi.
Bu alıcılar, viral zarfa gömülü olan protein kompleksleri ile etkileşir. Bu kompleksler 2 glikoproteinden ve hücre yüzeyi GP120 ve hücre membranı GP4l’den oluşur (şekilde gösterildiği gibi). HIV hedef hücreye ulaştığında GP120, CD4 alıcısına bağlanır. Bu süreç ‘attachment’ olarak adlandırılır. Bu, sonraki yardımcı alıcı bağlanmalarını teşvik eder.
İkincil alıcıların bağlanması GPl2O’de şekilsel değişimle sonuçlanır. Bu GP4l açılmasına ve hidrofobik uçlarını hücre membranma sokmasına izin verir. Sonra, GP4l kendi üzerine geri katlanır, virüsü hücreye çeker ve membranlarının birleşmesini kolaylaştırır.
Hücreye girerler, kendi genomunun bir kopyasını yaparlar. Sonra bunu ev sahibi hücrenin genomuna bitiştirirler. Entegre edilmiş DNA hemen birçok virüs oluşturur ya da kendi açısından çoğalmak için en uygun zamanı aylarca bekleyebilir. HIV ile savaşmanın zorluklarından biri de budun
Büyüklerimizin söylediği bir söz vardır; “Zehiri size alün tabakta sunarlar” diye. Vücudumuza giren HIV virüsü de T-lenfosit dediğimiz, bizi diğer mikroplara karşı koruyan kan hücrelerimizi ev sahibi olarak hedefler. Savunmasız kalan bünye diğer fırsatçı mikropların istilasına uğrar. T- hücrelerimize giren virüs, korku filmlerine benzeyen bir strateji ile kendini çoğaltır.
Viral nükleokapsid konakçı hücreye girer ve parçalanıp açılarak 2 viral RNA dizisi ve 3 temel replikasyon enzimini bırakır: Integraz, proteaz ve ters transkriptaz. Ters transcriptaz viral RNA’nın ters transkripsiyonuna başlar. 2 katalitik kümesi vardır. Ribonükleaz H aktif alanı ve polimeraz aktif alanı. Burada tek dizili viral RNA RNA-DNA çift sarmalına kopyalanır. Ribonükleaz H RNA'yı parçalar. Sonra polymeraz kalan DNA dizisini bir DNA çift sarmalına tamamlar. Şimdi integraz harekete geçer. DNA’nın bir dinükleotidini her iki 3 ucundan 2 yapışkan uç oluşturarak keser. Integraz sonra DNA’yı hücre çekirdeğine taşır ve konukçu (misafir) hücre genomuna integrasyonunu kolaylaşünr.
Konukçu hücre genomu artık HlV’nin genetik bilgisini taşımaktadır. Hücre aktivasyonu pro-viral DNA’nın mesajcı RNA’ya kodlanmasına sebep olur. Viral mesajcı RNA, yeni virüslerin sentezleneceği yapı taşlarının bulunduğu sitoplazmaya geçer. Bazıları viral proteaz tarafından işlenmelidir. Proteaz uzun proteinleri küçük kor proteinlere keser. Bu adım bulaşıcı bir virüs yaratmak için can alıcıdır.
2 viral RNA dizisi ve replikasyon enzimleri daha sonra birleşir ve kor proteinler onların etrafında dizilerek kapsidi oluştururlar. Bu olgunlaşmamış viral parçacıklar, konukçu aviral proteinlerden yeni bir zarf edinerek hücreyi terk eder. Virüs olgunlaşır ve başka hücrelere bulaşmak için hazır hale gelir. HIV konakçı bağışıklık hücrelerini yok ederek günde milyarlarca kez kopyalanır ve er geç hastalığın ilerlemesine neden olur.
HIV’NİN İLACINI GELİŞTİRMEK MÜMKÜN
Vira! replikasyonun önemli adımlarına müdahale eden ilaçlar bu ölümcül işleyişi durdurabilir:
• Virüsün ev sahibi hücreye bağlanma ve hücre içerisine girme işlemi dışarıdan verilen bir ilaçla engellenebilir.
• Virüsün taşıdığı ve bizim hücremizde bulunmayan Ters transcriptazın enzim faaliyeti dışarıdan verilen Haçlarla durdurularak virüsün çoğalması engellenebilir. Bu konuda çok başarılı araştırmalar yapılmıştır ve bulunan ilaçlar klinik olarak kullanılmaktadır.
• Virüsün proteaz enziminin inhibisyonu sağlanarak ilerleme durdurulabilir. Proteaz enzim inhibitörleri ilk yapılan anti-hiv virüsü ilaçlardır.
• Virüsün integraz enzim faaliyeti bloke edilebilir. Bu konuda çok başarılı integraz enzim inhibitörleri geliştirilmiştir.
Viral çoğalmada her bloklarına HIV hastalığının daha iyi kontrolü doğrultusunda bir adımdır.
DNA’SINI DNA’MIZA BİTİŞTİRİR
HIV virüsünün birlikte getirdiği enzimlerden biri de kendi DNAsını bizim DNA’mıza bitiştirdiği integraz enzimidir. Araştırmacılar integraz enziminin mekanizmasını öğrenmek için yıllardır çalışıyorlar. Sonuçta bu çalışmalar şu anda integraz enziminin faaliyetlerini durduran ve klinik olarak da kullanılan ‘raltegravir’ adlı ilacın geliştirilmesini sağlamıştır. Raltegravir integraz enzimi faaliyetlerini durdurmak için bilgisayar ortamında, moleküler modelleme programlan kullanılarak, geliştirilen ilaçlardan biridir.
Son yıllarda geliştirilen bilgisayar programlan, artan hız ve kapasiteleri ve de ilaçların bünyemizde bağlandıkları ‘hedeler’in (sayılan binlerce olan enzimler, reseptörler) moleküler yapılanımı X-ışını tekniği ile belirlenmesi ilaç tasarımında yeni bir çığır açmıştır. Henüz ilaç sentezlenmeden ilacın bağlanabileceği hedefin üçlü boyuttaki yapısı bilgisayarlara aktarılarak on binlerce ilaç adayı sanal ortamda test edilebilmektedir.
Bu şekilde belirlenen ilaç adayları laboratuvarda sentezi yapılarak deneniyor. Bu, bize hem zamandan hem de paradan olağanüstü bir tasarruf sağlamaktadır. Genellikle aranan cevap binlerce olasılık arasında gizlidir. Kadir Has Üniversitesi’de açılmış bulunan ‘Hesaplamak Biyoloji ve Biyoinformatik’ yüksek lisans programının misyonu da insan sağlığım tehdit eden bu hastalıklara daha kısa sürede ve daha az maliyetli ilaçlar tasarlamaktır.